中国科学家创制高效人体“扫描仪”！能精准狙击癌细胞

人体内的T细胞是免疫系统的主力部队，它们的主要任务是发现和消灭入侵病原体和衰变细胞，如癌细胞，但是总有“漏网之鱼”，原因在于其发现病原体和癌细胞的“扫描仪”——T细胞受体（TCR）并不能完全发挥作用。各国科学家一直希望能找到让TCR稳定发挥的办法，从而使免疫系统对癌细胞实现精准狙击。

7 U5 d2 h2 y+ p6 e5 D1 P中国研究人员近日在国际顶级学术期刊《细胞》上在线发表了一项改造TCR的成果，能快速定位TCR分子中负责识别癌细胞并启动清除程序的“关键位点”。知名科普作者张田勘介绍，这不仅能让T细胞更快、更精准地抓捕癌细胞，还提供了改造T细胞抗癌的新线索和路径。
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* Y! z1 c1 W) o3 {/ x# n寻找癌细胞专属“扫描仪”

人们不容易生病或生病后能较好地康复，是因为体内有强大的免疫系统，它由免疫器官、免疫细胞和免疫活性物质构成。T细胞是此次我们要重点介绍的免疫细胞，它起源于骨髓，在胸腺中发育成熟，是适应性免疫系统的核心成分，通过表面特异性T细胞受体即TCR，识别并攻击被病原体感染的细胞、癌细胞等。
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具体来说，TCR识别病原体和癌细胞是通过抗原肽-MHC分子复合物（pMHC）来进行的，因为pMHC表达于抗原提呈细胞或靶细胞，如癌细胞表面。

" j. w7 p- J$ S- k. [' t; Z/ r既然TCR这么有用，为什么癌细胞还能逃逸呢？通过基因重排，人的TCR分子种类可能高达1015至1018种，以对付不同的敌人，相当于“扫描仪”，但这些“扫描仪”发挥并不稳定。
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实际上，癌细胞“扫描仪”是由成千上万种氨基酸以不同方式和结构组成的，这些氨基酸是识别癌细胞的关键按钮。而TCR分子不能每次都成功识别癌细胞的原因是其“扫描仪”的构造还不够精妙，容易脱靶或灵敏度不足。多年来，研究人员一直希望能解决这个难题，从众多TCR分子中筛选出最灵敏的“扫描仪”型号，并把它们装配到癌症患者的免疫T细胞上，帮助免疫系统精确锁定并消灭癌细胞。
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/ l( m) y: {% @% z现在，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心团队研发出“组氨酸扫描法”，即基于组氨酸位点的升级版“扫描仪”，能精准快速定位TCR分子中负责识别癌细胞并启动清除程序的关键位点。简单来说，该研究成果让TCR分子显著提高了识别癌细胞特有的pMHC抗原分子的能力，使T细胞能快速准确捕获癌细胞，并启动杀伤癌细胞的机制，对提高癌症治疗效率有极大帮助。

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  U; {  K$ i3 B1 j3 l' v研究人员发现，把TCR上某些关键位置的氨基酸替换成组氨酸（蛋白质的20种氨基酸之一），能让TCR分子与癌细胞的pMHC形成更稳固的“逆锁键”结构，强化二者的绑定能力。没有经过改造的TCR分子即便识别并抓住了癌细胞，也容易脱手。而改造后的TCR分子会升级成为强力“扫描仪”，在发现癌细胞的同时，可以让TCR分子与癌细胞结合得格外紧密和牢固，促进T细胞快速、充分活化，并有时间来启动后续杀伤癌细胞的程序。

' I$ `& j# b4 G& F  M  h* b( j3 F5 V, p改造T细胞可“通杀”血液肿瘤和实体癌
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在现阶段，增强T细胞识别和杀伤癌细胞的能力来治疗癌症，是国内外临床医生和研究人员的共识，也是免疫疗法的首选，原因是这种疗法副作用少、见效快、治愈率高、治愈后生存期较长。
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T细胞进攻癌细胞示意图
$ [9 g6 [: j/ }+ |" ]9 q可以说，改造T细胞受体是免疫疗法的重中之重。用组氨酸替换氨基酸来改造TCR分子，能制备出高灵敏度的“增强版”T细胞，开启和实施免疫治疗，即T细胞受体-基因工程化T细胞疗法（TCR-T）。这种免疫疗法可显著提升杀伤癌细胞的能力，同时避免误伤健康细胞。在此之前，人们还研发出了CAR-T（嵌合抗原受体T细胞疗法）并进入临床。该技术通过基因工程改造患者自身T细胞以精准杀伤癌细胞，特别适用于白血病和淋巴瘤等血液肿瘤治疗。

TCR-T和CAR-T两种免疫疗法都是通过改造T细胞受体，来增强T细胞识别和杀伤癌细胞的能力。有了中国研发的“组氨酸扫描法”，就有希望形成新的TCR-T。未来，这两种T细胞免疫疗法有望相互补充，既可以高效治疗血液癌症，也能治疗实体癌。

  L. U; O5 V5 N. k# g总之，随着改进和增强T细胞受体的方式不断更新，T细胞识别和攻击癌细胞能力越强，免疫疗法就能为治疗癌症提供越多可能。
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( A, D  M* j$ I. }供图：视觉中国

来源：北京日报客户端
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记者：汪丹